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메시의 축구선수로서의 성장은 그의 재능을 가장 먼저 알아 본 외할머니 셀리아(Celia Oliveira Cuccittini) 덕이 컸다고 한다. 외할머니는 메시가 어렸을 때부터 축구 경기에 데리고 다니는 등 그를 전폭적으로 지원했다. 하루는 메시가 할머니와 동네 유소년축구를 보러 갔다가 인원이 부족해 경기를 진행할 수 없는 상황이 발생했는데, 할머니가 "내 손주도 쟤네들이랑 동갑인데 대타로 써보는 게 어떻나, 어차피 10명이서 경기를 못하니 한번 믿어보라"고 제안했고, 그 경기에서 미친 재능을 발휘해 본격적으로 축구를 하게 됐다고. 할머니는 메시가 11살 생일을 맞이한 직후 돌아가셨다. 메시는 축구경기에서 골을 넣으면 하늘을 바라보며 양쪽 검지손가락을 치켜 올리거나, 두 팔을 벌려 기도하는 듯한 모습의 세리머니를 자주 하는데, 이는 자신을 축구로 이끈 할머니를 위한 골 세리머니다.
 
열살이 된 메시는 성장호르몬 결핍증이라는 진단을 받으면서 위기를 맞았다. 또래보다 키가 작긴 했지만 가족들은 메시가 키와 상관 없는 경기력을 보여줬기 때문에 대수롭게 생각하지 않았다고. 심지어 낙관적으로 스페인어로 빈대라는 뜻의 La Pulga(라 풀가)라는 별명을 지어주기도 했다. 그러나 의사는 127cm의 키로 또래보다 작았던 메시의 키가 더 이상 자라지 않을 것이라고 전했고, 메시는 당장 거액을 들여서 장기간 치료가 필요했다. 병을 치료하기 위해 인위적으로 성장호르몬 주사를 맞아야 했지만, 메시 부모님은 가난한 노동자로, 치료비를 감당할 수 없는 상황이었다.
 
어떤 구단도 성장에 문제가 있는 선수에게 관심이 있을 리 없었다. 그러나 메시에게 손을 뻗은 유일한 구단이 FC 바르셀로나였다고. FC 바르셀로나의 기술이사인 카를레스 렉사흐가 메시에게 영입제안을 했지만, 구단에서 메시 영입을 반대한 상황. 렉사흐는 급히 식당 냅킨에 쓴 계약서를 메시에게 내밀어 극적으로 계약이 체결됐다. 메시는 테스트 훈련 기간 동안 매 경기 골을 넣었고, 결국 치료비와 가족의 이주 비용 등을 지원하는 계약까지 맺게 됐다. 이후 구단의 꾸준한 지원으로 호르몬 치료를 받아 키가 170cm까지 성장했다.
 
월드컵은 메시가 유일하게 이루지 못한 과제였다. 메시는 세계 최고 축구 선수를 상징하는 발롱도르를 7번이나 받고, 스페인 프리메라리가 10회, 프랑스 1부리그 1회, 유럽축구연맹(UEFA) 챔피언스리그 4회를 받는 등 축구에 있어서 모든 커리어의 정점을 찍었지만 메시가 '마지막' 월드컵이라고 선언한 만큼, 우승이 간절했던 상황. 메시는 결국 5번째 도전 만에 월드컵 트로피를 품에 넣었다. 한편 메시는 모국인 아르헨티나와 증조부의 국적인 이탈리아, 선수로 활동하며 받은 스페인 국적까지 총 3개의 국적을 가졌는데, 과거 스페인에서는 공격진을 강화하고자 메시에게 국가대표 자리를 제안했지만 "치료해준 건 고맙지만 조국을 버릴 수 없다"며 거절했고, 결국 모국에 트로피를 안겼다.
 
월드컵 우승 후, 그의 아내인 안토넬라 로쿠소에게도 관심이 쏠린다. 메시의 평범하지 않았던 연애사도 함께 주목을 받은 것. 화려한 외모의 안토넬라는 메시 친구의 사촌으로, 서로 여섯살 때부터 알고 지내왔으며, 메시는 첫눈에 반해 늘 안토넬라 바라기였다고. 메시는 태어나서 안토넬라 외에 다른 여자를 좋아한 적이 없다고 알려져 있다. 두 사람은 열아홉 살 때부터 교제를 시작해 동거를 하다 2017년 6월 30일 결혼식을 올렸다. 둘 사이엔 아들 셋이 있다.